Ученые Института Фрэнсиса Крика создали карту всех возможных последствий изменений в гене-супрессоре опухолей VHL. Это первый шаг в масштабном исследовании десятков тысяч генетических вариаций в генах, связанных с раком. Карта может помочь врачам определить, у каких пациентов повышен риск развития рака почек или кто может реагировать на определенные лекарства. 

Генетические изменения или вариации возникают, когда изменяются один или несколько компонентов ДНК. Как приобретенные, так и наследственные варианты гена VHL могут увеличить риск рака почек. Но многим людям диагностируют «варианты неопределенного значения» в VHL, и они не знают, что это значит для их риска развития рака. 

В исследовании, опубликованном в Nature Genetics, ученые из Института Крика использовали новый метод, называемый насыщенным редактированием генома, для отслеживания функций более 2000 различных вариантов VHL в человеческих клетках. Они измеряли, сколько клеток выжило с каждым вариантом VHL, которому затем присваивался «функциональный балл»: чем ниже балл, тем более вреден вариант. 

Большинство проанализированных вариантов VHL не повлияли на выживаемость клеток, что говорит о том, что у людей с этими вариантами может не быть значительно более высокого риска. Однако некоторые варианты впервые были признаны дефектными, а это значит, что таким пациентам теперь могут предложить регулярное скрининг-обследование для снижения риска рака. 

Наиболее вредные варианты привели к гибели клеток. Исследователи обнаружили, что дефектный ген VHL увеличивает активность другого гена, называемого HIF. Этот ген необходим для того, чтобы клетки выживали при низком уровне кислорода, но слишком большое количество белка HIF может вызвать опухоли. 

Удаление HIF из клеток с этими мутациями VHL поддерживало жизнь клеток, показывая, что негативные эффекты VHL зависят от HIF. 

Megan Buckley et al